目前，越来越多的抗癌新药通过单臂试验的总缓解率（ORR）数据获批上市。总缓解率指实现临床缓解的患者百分比，包括完全缓解（病灶完全消失）和部分缓解（病灶最长径之和缩小≥30%）患者。值得一提的是，2017年~2021年期间，有36%（58/161）的抗癌药物均基于单臂试验的缓解率数据获得美国FDA批准上市。

需要强调的是，采用总缓解率作为临床研究终点的前提是，假设在不接受药物治疗的情况下患者的恶性肿瘤并不会自发缩小。但是，过去一些研究表明，部分恶性肿瘤患者即使不进行治疗，也有可能偶尔出现消退（病灶自发消退，或在安慰剂效应下消退）。这种“自发消退或缓解”的“神奇”现象目前已经引起了科学家们和临床工作者的广泛关注。

近日，《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine发表重磅分析研究。这项权威分析研究的结果表明，总体而言，在抗癌药物相关随机对照临床试验中，接受安慰剂治疗的成人实体瘤患者总缓解率约为1%，且几乎均为部分缓解。值得关注的是，亚组分析结果显示，接受安慰剂治疗的前列腺癌和肉瘤患者总缓解率较高，分别达到了7%和4%。

截图来源：eClinicalMedicine

2003年的一项meta分析显示，随机对照试验中即使是接受安慰剂治疗，或是最佳支持治疗的晚期实体瘤患者，其缓解率也有约2%。这一发现后续也得到了2016年另外一项研究的证实，后者的分析结果显示，在抗癌药物随机对照试验中接受非活性药物治疗的晚期实体瘤患者，其客观缓解率达到了2%。

当前这项最新开展的分析研究旨在探明当前随机对照临床研究中，安慰剂治疗所能带来的总缓解率、完全缓解率（CR）以及部分缓解率（PR）疗效。分析纳入了2015年至2021年期间开展的随机对照试验。

当前分析中随机对照临床研究筛选标准包括：针对成人晚期实体肿瘤；药物并非用于新辅助/辅助治疗；并非为局部治疗（如手术和放疗）、细胞治疗或支持性治疗；研究组样本量大于20例受试者；治疗组和安慰剂组随机分组；安慰剂组为单药方案或安慰剂+最佳支持治疗方案；非重复性研究或亚组分析研究；基于RECIST标准评估客观缓解率。

总体而言，在最初筛选的963项研究中共有45项随机对照试验（涉及安慰剂组5684例患者）符合纳入标准。这些研究中最常见的癌症类型是肝细胞癌（20%）、最常见的治疗药物类型为靶向治疗药物（80%）。其中，有6项试验（12%）纳入的患者为初治患者，其余试验纳入的患者均为复发后接受二线或后线治疗。可评估总缓解率、完全缓解率以及部分缓解率的患者数量分别为4760例、3808例和3808例。

总体疗效数据

共有4760例安慰剂组患者可评估总缓解率疗效数据，其中有94例接受安慰剂治疗的患者实现客观缓解，总缓解率达到1.97%。随机效应模型的汇总数据表明，接受安慰剂治疗的患者总缓解率为1%（95%CI=0%~2%）。

共有3808例安慰剂组患者可评估完全缓解和部分缓解疗效数据。其中有4例患者（0.1%）达到完全缓解，汇总数据表明，接受安慰剂治疗的患者总体完全缓解率为0%（95%CI=0%~0%）。此外，有83例患者（2.18%）实现部分缓解，接受安慰剂治疗的患者总体部分缓解率为1%（95%CI=0%~2%）。

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亚组分析数据

不同随机对照试验之间安慰剂的总缓解率存在显著异质性（I2=72%，Q=157，p

针对肿瘤类型的亚组分析显示：不同原发肿瘤灶患者接受安慰剂治疗的缓解率存在重要差异，其中前列腺癌为7%，肉瘤为4%，肝细胞癌为2%，胃食管癌为1%，结直肠癌、肺癌以及其他类型肿瘤为0%（组间I2=72%，p

针对不同治疗线数的亚组分析显示：初治/晚期一线治疗患者与二线/后线治疗患者接受安慰剂治疗的缓解率并不存在显著差异，两组患者人群接受安慰剂治疗的缓解率分别为4%和1%（组间I2=72%，p=0.12）。不过论文指出，这种显著性缺乏也可能是由于当前分析中初治患者相关试验的数量较少所致。

总体而言，当前这项研究的结果表明，在未接受活性药物治疗的情况下，癌症完全消退的发生是极其罕见的。当前分析显示，3808例可评估患者中仅有4例患者在单纯使用安慰剂治疗的情况下实现完全缓解。不过，分析数据也同样显示，有1%的患者即使没有接受任何抗癌活性药物治疗，也可能发生部分缓解。

长期以来，许多临床医生和患者都很想知道，癌症未经治疗自行消退的可能性有多大。与此同时，部分癌症患者也可能会选择放弃药物治疗，转而选择其他治疗方式，如一些替代疗法。安慰剂是无任何抗癌疗效的惰性物质，因此根据随机对照试验中安慰剂组患者的缓解率，我们可以推断出癌症病灶自发消退的可能性。不过，由于总缓解率的高低与患者生存期的改善程度相关性并不十分强，因此总缓解率也并不是药物疗效的理想评价指标。

值得关注的是，当前研究的亚组分析结果显示，接受安慰剂治疗的前列腺癌和肉瘤患者缓解率较高，分别为7%和4%。其中前列腺癌患者中较高的缓解率可能与泼尼松或试验外内分泌药物GnRH拮抗剂的应用有关。但是，肉瘤患者中4%的缓解率尚缺乏有力解释，非常值得我们进一步去探索。

参考资料

[1] Arushi Sachdev et al, Objective response rate of placebo in randomized controlled trials of anticancer medicines, eClinicalMedicine (2022). DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101753

来源 | 医学新视点

编辑 | Swagpp